Celý areál zdravotnického zařízení, včetně hlavní budovy nemocnice a provozních budov, byl postaven v roce 1927 a patřil Kongregaci školských sester De Notre Dame, které pobývaly v nedalekém  zdejším klášteře, a tento areál využívali jako tzv. "Mateřinec" pro přestárlé řádové sestry.V roce 1950 musely řádové sestry odejít a v budově až do roku 1961 sídlil Okresní národní výbor Horažďovice.

               V letech 1961 až 62 byla budova adaptována na plicní léčebnu i s uzavřeným oddělením pro neukázněné pacienty. Z této doby se již datuje činnost komplementu radiodiagnostického oddělení a laboratoře.

               V roce 1966 Krajský národní výbor Plzeň zrušil plicní léčebnu a zařízení předal do správy OÚNZ Klatovy. Po úpravách zde bylo zřízeno interní oddělení. Nacházela se zde  akutní interní lůžka, lůžka pro dlouhodobě nemocné a lůžkové kožní oddělení. Léčebna i kožní oddělení  mělo širokou spádovou oblast -okresy Klatovy, Domažlice a  Plzeň jih.

               V 80. letech se provedla rozsáhlá rekonstrukce budovy, která byla zahájena v roce 1984, a ukončena v roce 1987.

               V roce 1991 po rozpadu OÚNZ Klatovy vznikla samostatná organizace Nemocnice Horažďovice, která ihned od počátku masově investovala, z počátku do přístrojového vybavení, a následně do stavebních investic.

               V roce 1998 byla zrušena všechna akutní lůžka, a nemocnice se specializovala pouze na péči následnou, převážně rehabilitační a ošetřovatelskou. Proto prošla nemocnice od konce 90. let až do roku 2003 řadou výrazných změn.

               Mezi hlavní změny patří vybudování nového rehabilitačního oddělení s bezbariérovými vstupy, bazénkem s posuvným dnem a velkou tělocvičnou, které bylo napojeno podzemním tunelem s hlavní budovou nemocnice. Dále bylo v areálu nemocnice vystavěno multifunkční hřiště s bezbariérovým napojením na asfaltové chodníčky. Celá hlavní budova nemocnice byla  opravena a rozšířena o dvě nové přístavby, které umožnily provozovat ústavní kuchyň dle nových hygienických norem, a dále se výrazně zvýšil komfort hospitalizovaných a ambulantních pacientů. V současné době je v nemocnici 28 dvoulůžkových pokojů, 20 třílůžkových a pouze 6 čtyřlůžkových.

               V roce 2003 se změnil zřizovatel nemocnice - ze zaniklého Okresního úřadu v Klatovech na Plzeňský kraj, a v tomto roce se také nemocnice přetransformovala z příspěvkové organizace na obchodní organizaci - společnost s ručením omezeným.